El descubrimiento del sensor de calcio: Recuerdo vívidamente lo emocionante que fue ese proyecto en 1992. De por sí ya estaba yo en las nubes, porque había logrado clonar el DNA de los dos transportadores de sal que en el riñón son los receptores para los diuréticos que más utilizamos en clínica, furosemide y tiazidas, que fue el objetivo inicial de mi trabajo de tesis doctoral que realicé en el Brigham and Women’s Hospital, en Boston. Sabíamos que sería un parteaguas en el campo. Un antes y un después. Y así fue.
El misterio del calcio y la hormona paratiroidea
No se conocía el mecanismo por el que el calcio extracelular regulaba la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). Esta hormona sirve para elevar el calcio en sangre al estimular su liberación del hueso y su retención en el riñón. En un sistema clásico de retroalimentación negativa, si el calcio baja, la secreción de PTH aumenta y, si el calcio sube, la secreción se bloquea. Pero todo esto, dentro de límites fisiológicos del calcio. ¿Cómo el calcio podía hacer eso?
El inicio del proyecto
Pues, todo comenzó una tarde en la que Steve (mi jefe) me llamó a su oficina porque venía a verlo Edward Brown, que era el jefe de endocrinología del Brigham. Ed tenía la hipótesis de que el calcio podría actuar en un receptor acoplado a proteínas G, como los de las hormonas, y con algunos datos que nos mostró nos convenció de que podría ser posible. Nos buscó porque, con el trabajo que yo había hecho, teníamos montado el sistema de expresión en el que se inyectan ovocitos de rana con el RNAm de un tejido y se puede buscar la función de la proteína de interés. Con este sistema es con el que había clonado el DNA de los transportadores de sal.
La idea era que inyectáramos los ovocitos con RNAm de paratiroides de bovino y buscáramos la función de un receptor acoplado a proteína G que fuera sensible a cationes divalentes (Ca2+ o Mg2+) o trivalentes como el gadolinio (Gd3+). De ser así, podríamos hacer una genoteca de DNAc de paratiroides y utilizar el sistema para identificar el DNAc que codificará para el supuesto receptor. Pusimos manos a la obra.
Seis meses de trabajo intenso
Yo me encargaba de toda la biología molecular y de inyectar los ovocitos, y Ed venía los viernes por la tarde a hacer los registros de biofísica necesarios. Seis meses después, habíamos identificado el DNAc que codifica el receptor sensor de calcio. No existía la secuenciación automatizada, así que la clona de DNA que obtuvimos la secuencié a mano y reveló que codificaba para una proteína de 1,085 aminoácidos, con la típica secuencia de un receptor acoplado a proteínas G. Le poníamos una explicación molecular a un fenómeno fisiológico.
Era tan emocionante cada semana que, junto con el trabajo que seguía haciendo con los transportadores de sal, yo sentía que flotaba de mi casa al Brigham y de regreso. Lo publicamos en Nature en 1993 (doi: 10.1038/366575a0).
Impacto del descubrimiento
Descubrimos el sensor-receptor de calcio y abrimos un campo enorme en la biología y la medicina. El sensor se expresa en múltiples células, de bacterias a humanos, y explica diversos fenómenos, no solo el de la secreción de PTH. Se encontraron enfermedades asociadas al sensor y se generó un medicamento que lo estimula (cinacalcet) y que ahora utilizamos para el tratamiento de enfermos renales. Hoy en día hay congresos internacionales del sensor de calcio e investigadores que han hecho toda su carrera alrededor de esta proteína. En años recientes trabajos de mi laboratorio han mostrado que el sensor modula la actividad de mis transportadores de sal. Todo empezó con una glándula paratiroidea de bovino en mis manos.
Dr. Gerardo Gamba
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán e Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM
